Azaz Perancangan Obat

AZAZ PERANCANGAN OBAT

 Pengertian Rancangan Obat

             Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik. 

             Rancangan Obat  adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang   sistematik   dan rasional,   dengan   mengurangi   faktor   coba-coba seminimal mungkin.

Pada awalnya tujuan perancangan obat adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak  secarra ekonomi,, kemudian berkembang  untuk  mendapatkan obat dengan efek samping yang minimum  (aman digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat.

             Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek amping yang minimal (aman digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat.

             Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul.

Langkah-Langkah Perancangan Obat

1. Mencari Senyawa Penuntun(lead compound), yaitu senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi molekul.
2. Manipulasi Molekul(modifikasi molekul atau modifikasi struktur), yaitu mensintesis sejumlah senyawa turunan penuntun, melakukan identifikasi struktur dan menguji aktivitas biologisnya.
3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan analisis statistik regresi
4. Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut.
5. Merancang bentuk penggunaan obat yang sesuai
6. Merancang aturan dosis yang sesuai
7. Evaluasi klinik

Pertanyaan

1.      Apa tujuan dari perancangan obat ?

2.      Sebutkan metode paling umum dalam perancangan obat !

3.      Bagaimana prosedur pengembangan obat ?

4.      Apakah perancangan obat dapat menunjang dalam penemuan obat baru ?

ANTIHISTAMIN

ANTIHISTAMIN

Anti histamin adalah zat yang digunakan untuk mencegah atau menghambat kerja histamin pada reseptornya. Histamin sendiri berasal  dari bahasa Yunani yaitu histos yang berarti jaringan, adalah autakoid yang berperan penting pada aktivitas organ tubuh baik pada proses yang fisiologis maupun patologis 

Klasifikasi

·         Antihistamin (AH) dapat dibedakan berdasarkan reseptornya dalam tubuh yaitu Antihistamin tipe 1 (AH 1), tipe 2 (AH 2), tipe 3 (AH 3), dan tipe 4 (AH 4). Namun hingga saat ini yang berkembang masih Antihistamin tipe 1 (AH 1) dan Antihistamin tipe 2 (AH 2). Antihistamin tipe 2 (AH 2) umumnya digunakan sebagai terapi gangguan gastrointestinal, sementara untuk kelainan kulit umumnya digunakan Antihistamin tipe 1 (AH 1).

·          AH1 dibedakan berdasarkan penemuannya dalam 2 kelompok atas dasar kerjanya terhadap SSP menjadi  generasi I dan II. AH1  generasi 1 lebih memiliki kemampuan sedativa daripada AH 1 generasi 2, karena sifat AH generasi 1 yang lebih lipid soluable, sehingga mudah masuk ke CNS dan memblokade reseptor otonom,sementara AH1 generasi 2 kurang lipid soluable sehingga sulit menembus CNS.

Rumus umum Antihistamin

Mekanisme kerja:

·         Antihistamin tipe H1 bekerja dengan cara competitif inhibitor terhadap histamin pada reseptor jaringan, sehingga mencegah histamin berikatan serta mengaktivasi reseptornya. ^{(Fitzpatrick, Wolverton, Katzung Arndt)} Ikatannya reversibel dan dapat digantikan oleh histamin dalam kadar yang tinggi. ^{(Fitzpatrick, Katzung).} Dengan menghambat kerja dari histamin, terjadi berbagai pengaruh yang ditimbulkan antihistamin, yaitu menghambat peningkatan permeabilitas kapiler dan edema yang disebabkan oleh histamin serta menghambat vasokonstriksi. Obat ini lebih efektif jika diberikan sebelum pelepasan histamin. Pada pemberian awal, antihistamin dapat  mencegah edema dan pruritus  selama reaksi hipersensitivitas, sehingga banyak keuntungan yang didapat jika digunakan untuk pencegahan urtikaria kronik idiopatik.^Wilkin Antihistamin tipe H1 klasik ini juga memiliki  aktivitas antikolinergik, efek anestesi lokal,  antiemetik, dan anti mabuk perjalanan.^{(Fitzpatrick, Goodman and Gillman)} Beberapa antihistamin tipe H1 mempunyai kemampuan untuk menghambat reseptor α-adrenergik atau reseptor muskarinik kolinergik, sedangkan obat lain mempunyai efek antiserotonin. ^{(Fitzpatrick)}

Antagonis H1 sering pula disebut antihistamin  klasik atau antihistamin H1,adalah senyawa yang dalam  kadar rendah da[at menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Penggunaan  mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca,misalnya radang  selaput lender hidung,bersin,gatal pada mata,hidung dan tenggorokan,dan gejala alergi pada kulit,seperti pruritik,urtikaria,ekzem,dan dermatitis.

Selain itu antagonis H1 juga digunakan sebagai antiemetik,antimabuk,antiparkinson,antibatuk,sedative,antipisikotif dan anastesi setempat. Antagonis H1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronchial dan syok anafilatik. Kelompok ini menimbulkan efek potensial dengan alcohol dan obat penekan system saraf pusat lain. Efek samping antagonis H1 antara lain mengantuk,kelemahan otot,gangguan koordinasi pada waktu tidur,gelisah,tremor,iritasi,kejang dan sakit kepala. Secara umum antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam HCl,sitrat,fumarat,fosfat,suksinat,tartrat dan maleat,untuk meningkatkan kelarutan dalam air. Berdasarkan stuktur kimianya antagonis H1 dibagi menjad beberapa kelompok yaitu :

1.     Turunan Eter Aminoalkil

Stuktur Umum : Ar(Ar-CH2)CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Contoh :

1.      Difenhidramin HCl (benadryl),merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedatif dan antikolinergik,Senyawa ini digunakan untuk pengobatan berbagaia reaksi alergi seperti pruritik,urtikaria,ekzem,dermatitis atopik,rhinitis,untuk antipasmodik (antikolinergik),antiemetik dan obat batuk. Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80 -98%,kadar plasma tertinggi dicapai 2 – 4 jam setelah pemberian oral,dengan waktu paro plasma ± 9 jam.

2.      Dimenhidrinat (Dramamim,Antimo) adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin. Dimenhidrat digunkan untuk antimabuk,diberikan 1,5 jam sebelum berpergian,dan antimual pada wanita hamil.Efek parmakologis ini berhubungan dengan aktivitas dari difenhidramin.

3.      Karbinoksamin HCl (Clistin),mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat dua cincin aromatik. Bentuk yang aktif adalah isomer levo dengan konvigurasi S karena dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor H1. Karbinoksamin menimbulkan efek sedasi yang lebih ringan disbanding difenhidramin.

4.      Klorfenoksamin HCl (systral) penyerapan dalam saluran cerna rendah sehingga untuk memperoleh efek sistematik diperlukan dosis cukup besar. Klorfenoksamin lebih sering digunakan secara setempat untuk antipruretik dan antialergi.Obat ini juga digunakan untuk analgesic karena mempunyai efek anastesi setempat.

5.      Klemestin Fumarat (Tavegyl) merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang. Efek antikolinergik dan penekan system saraf pusatnya kecil.Bentuk yang aktiv adalah isomer dekstro dengan puasat kiral membentuk konfigurasi R. Klamestin digunakan untuk memperbaiki gejala pada alergi rinitis,dermatosis,seperti pruritik,uritrakia,ekzem,dermatitis atau erupsi,dan sebagai antikolinergik.Klamestin diserap secara cepat dan sempurna dalam saluran cerna.Kadar plasma tertinggi dicapai setelah ± 5 – 7 jam,dengan masa kerja panjang ± 10 – 12 jam.

6.      Piperinhidrinat (Kolton),difenilpiralin 8-kloroteofilinat, digunakan terutama untuk pengobatan rinitis,alergi konjugtivitas dan demam karena alergi Dosis 3 – 6 mg 2 dd.

2.     Turunan Etilendiamin

Stuktur Umum : Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2

Contoh

1.      Tripelenamin HCl (azaron,Tripel),mempunyai efek antihistamin sebanding difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.Tripelenamin juga digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anastesi setempat.Efektif untuk pengobatn gejala alergi kulit,seperti pruritis dan urtikaria kronik.

2.      Antazolin HCl (Antistine) mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turunan etilendiamin lain. Antazoin mempunyai efek antikolinergik dan lebih banyak digunakan untuk pemakain setempat dua kali lebih besar dibanding prokain HCl.Dosis  untuk obat mata : larutan 0,5%

3.      Mebhidrolinnafadisilat (Incidal,Histapan),Stukturnya mengandung rantai samping amenopropi dalam system heterosiklik karbonil dan bersifat kaku. Senyawa tidak menimbulkan efek analgesic dan anestesi setempat. Mehibdrolin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal,seperti dermatitis dan ekzem,konjugtivitas,dan asma bronkial. Penyerapan obat dalam saluran cerna relatif lambat,kadar plasma tetinggi dicapai setelah ± 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

3.      Turunan Alkilamin

Stuktur Umum : Ar(Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2

Contoh :

1.      Feniramin Maleat (Avil) merupakan turunan alkilamin yang mempunyai efek antihistamin H1 terendah.

2.      Klorfeniramin Maleat (Chlor –Trimeton = CTM.,Cohistan,Pehachlor) merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi. Pemasukan gugus klor pada posisi para cincin aromatic feniramin maleat akan meningkatkan aktivitas 20 kali lebih besar dibanding feniramin dan batas keamananya 50 kali lebih besar dibanding tripelinamin.Penyerapan Obat dalam saluran cerna cukup baik ± 70% obat terikat oleh protein plasma .Kadar darah tertinggi dicapai 2 – 3 jam setelah pemberian oral,dengan waktu paro plasma 18 – 50 jam.

3.      Deksklorofeniramin Maleat (Polaramine,Polamac) adalah isomer dekstro klorfeniramin maleat,mempunyai aktivitas yang lebih besar dibanding campuran resematnya

4.      Dimetinden Maleat (fenisitil) aktif dalam bentuk isomer levodigunakan untuk pengobatna pruritik dan berbagai bentuk alergi ,awal kerja cepat 20 – 60 menit setelah pembaerian oral dengan efek berakhir pada 8 – 12 jam.

4.     Turunan Piperazin

Turunan piperazin mempunyai efek antihistamin sedan,dengan awal kerja lambat dengan masa

kerja panjang ± 9 – 24 jam.

Contoh :

1.      Homoklorsiklizin (Homoclomin) mempunyai spectrum kerja luas merupakan antagonis yang kuat terhadap histamin,serotonin dan asetilkolin,serta dapat memblok kerja bradikinin slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A).Homoklorsiklizin digunakan untuk alergi dermal,seperti pruritis,ekzem dermatitis dan erupsi,serta alergi rinitis.Penyerapan obat dalam saluran cerna cukup baik,kadar plasma tertinggi dicapai 1 jam setelah pemberian oral

2.      Hidroksizin HCl (Iterx),dapat menekan aktivitas daerah tertentu subkortikal system saraf pusat sehingga digunakan untuk memperbaiki gejala ketegangan dan kecemasan pada psikoneurosis dan sebagai sedative pada pramedikasi anestesi.Hidroksizin juga mempunyai efek antihistamin,bronkodilator,analgesic  dan antiemetik.Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat,awal kerja cepat ± 15 – 30 menit.Kadar darah tertinggi dicapai ± 2 jam setelah pemberian oral.dengan waktu paro plasma ± 12 – 20 jam.

3.      Oksatomid (Tinset) merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai jenis reaksi alergi.Mekanisme kerjanya berbeda dengan antihistamin klasik lainya yaitu dengan menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast,sehingga menghambat efeknya.Kerja antialergi lebih luas dibanding antihistamin klasik lainya yang hanya memblokade efek dari histamin. Oksatomid digunakan untuk pencegahan dan pengobatan alergi rinitis ,urtikaria kronik dan aergi makanan.Oksatomid juga untuk asam ekstrensik tetapi tidak untuk pencegahan. Pada umumnya diberikan

Klorfeniramin

                Klorfeniramin merupakan antihistamin sedatif dari golongan  alkilamin yang paling poten dan stabil. Setelah pemberian dosis tunggal per oral, klorfeniramin diabsorbsi dengan baik dan cepat pada saluran pencernaan, mencapai kadar puncak plasma dalam waktu 30-60 menit, melalui metabolisme pertama di hati dan di mukosa saluran pencernaan selama proses absorbsi, kemudian didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh termasuk susunan saraf pusat.^{(Jalbani, Murphy)}. Sebanyak 50% dari dosis yang diberikan diekskresikan terutama melalui urin dalam waktu 12 jam dalam bentuk asal dan metabolitnya.  ^(Murphy)

Lama kerja dari klorfeniramin adalah 4-6 jam.^{(Goodman and Gilman)} Dosis yang diberikan 4-6 mg peroral dapat diberikan 3-4x/hari, dengan dosis maksimal 24 mg per hari baik pada anak-anak dan dewasa. ^(Arndt)

Sediaan:

^-          Klorfeniramin elixir, 2 mg/5ml: 120 ml, 480 ml ^(Arndt)

^-          Klorfeniramin tablet 2 mg dan 4 mg ^(Arndt)

^-          Klorfeniramin retarded tablet 8 mg dan 12 mg ^(Arndt)

Difenhidramin

                Difenhidramin adalah derivat etanolamin yang sering digunakan dalam praktek sehari-hari, diabsorbsi dengan baik setelah pemberian per oral. Obat ini mengalami metabolisme pertama di hati, dan hanya 40%-60%  dari dosis pemberian yang mencapai sirkulasi sistemik, didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh, termasuk sistem saraf pusat. Kadar puncak plasma dicapai dalam waktu kurang lebih 1-5 jam dan bertahan selama 2 jam. Waktu paruh bervariasi dari 2,4 sampai 10 jam. ^{(Goodman and Gillman, Murphy)}

Difenhidramin tidak dapat diberikan secara subkutan, intradermal atau perivaskular karena sifatnya yang iritatif dan dapat menyebabkan nekrosis setempat pada pemberian secara subkutan dan intradermal. Difenhidramin  tidak dapat menembus jaringan kulit yang intak pada pemberian secara topikal, bahkan dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas. ^(Murphy)

Dosis pemberian adalah 25 mg-50 mg per oral, dosis maksimal 300 mg/hari, dengan lama kerja 4-6 jam. ^{(Arndt, Goodman and Gilman)} Pemberian 100 mg atau lebih dapat menyebabkan hipertensi, takikardia, perubahan gelombang T dan pemendekan dari diastole. ^(Arndt)

Sediaan :

-         Difenhidramin kapsul 25 dan 50 mg ^(Arndt) 

-         Difenhidramin elixir (12,5 mg/5 ml): 120 cc, 480 cc ^(Arndt)

-         Difenhiramin injeksi (50 mg/ml) : 1 ml ampul

-         Difenhidramin spray : 60 ml ^(Arndt)

Hidroksizin

                Hidroksizin merupakan derivat dari piperazin, sering digunakan sebagai transquilizer, sedatif, antipruritus  dan antiemetik. Kadar  plasma biasanya dicapai dalam 2-3 jam setelah pemberian per oral, dengan waktu paruh  6 jam kemudian diekskresikan ke dalam urin. ^(Murphy)Hidroksizin merupakan obat pilihan untuk pengobatan dermatografisme dan urtikaria kolinergik, dapat digunakan sendirian ataupun kombinasi dengan antihistamin lainnya untuk manajemen pengobatan urtikaria kronis, urtikaria akut, dermatitis kontak, dermatitis atopik dan pruritus yang diinduksi oleh histamin. Lama kerja dari obat ini adalah 6-24 jam dengan dosis pemberian 10 mg sampai 50 mg peroral, setiap 4 jam.^(Arndt)

Sediaan:

-         Hidroksizin tablet 10 mg, 25 mg, 50 mg dan 100 mg ^(Arndt)

-         Hiroksizin injeksi 25 mg/ml, 50 mg/ml ^(Arndt)

-         Hidroksizin sirup 10 mg/5ml: 240 ml, 480 ml^(Arndt)

Pertanyaan

1.      Apa saja efek samping dari antihistamin ? dan sebutkan efek samping yang pada umumya paling sering timbul ?

2.      Sebutkan turunan Antihistamin H2 !

3.      Dari turunan antihistamin H1 manakah yang paling sering digunakan ?

4.      Bagaimana distribusi, metabolisme dan eksresi dari antihistamin ?

5.      Bagaimana anantagonis H2 dapat ditemukan ?

6.      Apa saja sediaan antihistamin yang sering digunakan di masyarakat ?

7.      Apakah antihistamin terdapat kontra indikasi dengan makanan dan obat lain ?